희귀난치성질환 호모시스틴뇨증

희귀병의 종류를 알아보던 중 호모시스틴뇨증에 대해 궁금해져 자세히 알아보고자 한다. 메치오닌(methionine)이라는 아미노산의 대사과정중 시스타치오닌(Cystathionine) 합성효소의 장애로 인해 골격계기형, 혈관장애, 지능저하, 안질환이 특징으로 발생하는 선천성 대사질병이다. 호모시스틴(homocysteine)에서 시스타티오닌으로 전환되는데 필요한 시스타티오닌 합성효소결핍에 의해 상염색체 열성으로 유전되는 대사질환으로 호모시스틴뇨가 나타난 질환 중 가장 일찍이 알려져 고전적 호모시스틴뇨증 이라 부른다. 축적된 호모시스틴이 다시 Remethylation 과정을 통하여 메치오닌으로 재합성되기 때문에 혈중 메치오닌이 증가되어 이를 이용해 신생아 스크리닝을 시행하고 있다. 100% 로 볼때 환자의 50%가 피리독신 반응형이며, 나머지 50%가 피리독신 비반응형이다. 

호모시스틴뇨증의 원인과 증상

호모시스틴뇨증의 발병원인은 21번 염색체에 위치하고 있는 시스타치오닌 합성효소의 유전적 결핍으로 메치오닌과 호모시스틴이라는 아미노산이 체내에 축적되며, 보인자인 부모에게서 환자가 발생한다. 지능장애와 경련의 원인은 뇌의 시스타치오닌의 결핍, 호모시스테인 및 유도체 호모시스테인산의 직접작용, 뇌내 소혈전 등이 원인으로 추측하였지만 어느 것도 확증되지 않았다. 최근에는 호모시스테인으로부터 가역적으로 생성되는 S-아데노실호모시테인의 중추신경장애에 미치는 영향도 고려는 상황이다. 수정체탈구, 골격의 변형 등은 아교질의 생성부전에 의하여 생기는 것으로 추정되며, 혈소판의 점착능, 응집능 항진 등의 이상이 나타난다는 보고도 있다. 그러나 이는 정상이라는 반론도 있어 혈소판 기능에 관하여서는 확실 하지 않는 부분이 많다. 그러나 호모시스테인이 혈관내막에 장애를 주어 혈전증을 일으킨다는 것이 현재 가장 유력한 추측이다.

증상으론 지능장애와 경련, 보행장애 등의 정신신경 증상이 있으며 수정체탈구, 근시, 시력장애, 백내장 등의 안과적 증상과 안면발적, 골다공증, 가늘고 숱이 적은 모발 등의 증상을 보인다. 또한 혈관이 막히는 혈전형성의 경향이 강하여 사망의 원인이 되기도 한다. 특히 지능장애와 안증상이 빈도 높게 나타난다. 

호모시스틴뇨증이 있는 영아에서 진단과 조기치료가 늦어질 경우와 추적관찰이 실패한 경우에는 환아의 신경학적 이상, 골다공증, 녹내장, 수정체 탈수, 혈관의 폐색을 유발한다. 시스타티오닌 합성효소 결핍증은 지능장애, 경련, 안과적이상, 동정맥의 혈전증, 골격이상이 주증상이다. 특히 지능장애는 가장 초기에 나타나는 증상이다. 10~15%의 환자에서는 경련발작이 나타난다. 영아기에 처음 발작하는 경우가 많으며 주로 초점발작이 많다. 간혹 전신경련을 동반하기도 하는데 이 중에는 발작 후 편마비등의 국소증상이 나타남으로 뇌내혈전증이 의심되기도 한다. 

이외에 myoclonus, 자율신경발작, 소발작을 나타내는 증례도 보고 되고 있으며 경련발작이 나타나지 않아도 뇌파상 이상을 나타낸 사례도 많다. 또한 척추의 측반, 누둥흉, 구흉등, 외반슬 전신에서 골격의 변형을 볼 수 있다. 수정체 탈구가 가장 특징적인 증상이다. 수정체 탈구는 90%환자의 경우에서 볼 수 있으며 수정체 탈구는 3세 이후에 발생하는 경우가 많다. 주로 하방으로 탈구되는데, Marfan 증후군에서는 상방으로 탈구되는 경우가 많다. 주요사인은 전신의 동정맥에 발생하여 심근경색, 폐색전증, 뇌혈전 색전증 이 있다. 환자의 절반 이상은 20세 전후로 사망하며 30세 까지는 3/4 이상이 사망한다. 

호모시스틴뇨증 진단과 치료

호모시스틴뇨증 조기진단을 위해 출생 후 시행하는 국가지원 무료 신생아 선별검사 항목에 포함되어 있다. 또한 혈액내의 메치오닌치가 증가되어 있으며 소변으로 대량의 호모시스틴이 배설되는 경우 호모시스틴뇨증을 의심할 수 있다. 시스타티오닌 합성효소 결핍에 의한 호모시스틴뇨증은 신생아 선별검사에서 혈중 메치오닌 수치가 올라간 것으로 알 수 있다. 메치오닌 상한치는 1.5mg/dL로, 검사결과 1.5mg/dL보다 높을 경우에는 여러 번의 재검이 요구된다. 

신생아 선별검사에서 호모시스틴뇨증의 발견되면 확정 진단 을 내리게 되며 저메치오닌 고시스틴 식사요법을 시행한다. 조기치료시 피리독신을 시도해 보아야한다. 그 이유는 절반 이상의 환자가 이 조요소에 반응하기 때문이다. 반응을 관찰 하기 위해 먼저 비타민B6을 대량 투여하는데 이때 핼역내의 메치오닌치가 정상화되고 소변의 호모시스틴 배설이 소실되면, 식이 조절없이 비타민 B6의 투여를 계속해도 예후가 좋다. 만일 효과가 없을시 시스틴을 첨가한 저메치오닌식과 betaine(6-9 g/ 일)을 투여하여 치료하게 된다.